Farmaci per l’obesità: perdere più peso significa sempre ottenere maggiori benefici per la salute?

Riccardo Dalle Grave

Un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine invita a ripensare il modo in cui viene valutata l’efficacia dei nuovi farmaci per l’obesità, sottolineando l’importanza di considerare non soltanto la perdita di peso, ma anche la salute nutrizionale, il funzionamento fisico e il benessere psicologico delle persone trattate.

La corsa ai farmaci sempre più potenti

L’introduzione dei farmaci agonisti del recettore del GLP-1 e, più recentemente, di quelli che agiscono su più recettori ormonali ha profondamente modificato le possibilità di trattamento dell’obesità.

I risultati ottenuti con questi farmaci hanno stimolato lo sviluppo di nuove molecole capaci di produrre perdite di peso sempre maggiori, in alcuni casi paragonabili a quelle osservate dopo la chirurgia bariatrica.

Ma perdere più peso significa necessariamente ottenere maggiori benefici per la salute?

È questa la domanda al centro di un articolo di prospettiva pubblicato il 3 ottobre 2026 sul New England Journal of Medicine, in cui Sarah H. Schmitz, della Weill Cornell Medicine di New York, richiama l’attenzione sui possibili rischi di una ricerca farmacologica sempre più orientata a massimizzare la perdita di peso.

Secondo l’autrice, i protocolli degli studi clinici non si sono ancora pienamente adattati alla crescente potenza dei nuovi farmaci e potrebbero non garantire un’adeguata protezione dei partecipanti.

Quando la perdita di peso diventa eccessiva

Un esempio è la retatrutide, un farmaco sperimentale che agisce su tre recettori ormonali. In uno studio di fase 2, la dose massima ha causato una perdita media di peso del 24,2% in 48 settimane.

Si tratta di un risultato rilevante, ma lo studio ha evidenziato anche alcuni aspetti che meritano attenzione:

• Gli eventi avversi sono stati riportati dal 73% al 94% dei partecipanti trattati con retatrutide, con una frequenza crescente all’aumentare della dose.
• Otto partecipanti hanno dovuto ridurre la dose a causa di una perdita di peso eccessiva.
• Alcuni partecipanti hanno raggiunto un indice di massa corporea (IMC) pari o inferiore a 22, sebbene nessuno sia sceso sotto 19.

Un IMC di 22 può essere perfettamente appropriato per molte persone. Tuttavia, il raggiungimento di questo valore dopo una perdita di peso molto elevata non garantisce, di per sé, che la persona si trovi in condizioni di salute ottimali.

In alcuni casi, infatti, una perdita di peso particolarmente rapida o marcata potrebbe accompagnarsi a problemi nutrizionali, a una riduzione della massa muscolare o a un peggioramento del funzionamento fisico.

Il problema, quindi, non è soltanto quanto peso viene perso, ma come viene perso e quali conseguenze produce sulla salute.

I rischi che gli studi clinici potrebbero sottovalutare

Schmitz sottolinea che gli studi sui farmaci per l’obesità utilizzano prevalentemente la variazione del peso corporeo come indicatore principale di efficacia. Tuttavia, la percentuale di peso perso non fornisce informazioni sufficienti su alcuni aspetti importanti:

• Stato nutrizionale. Una marcata soppressione dell’appetito può rendere difficile assumere quantità adeguate di energia, proteine e micronutrienti.
• Composizione corporea. Non tutto il peso perso è costituito da massa grassa. Una perdita sproporzionata di massa magra potrebbe compromettere la forza e la funzionalità fisica.
• Funzionamento fisico. La riduzione del peso dovrebbe accompagnarsi a un miglioramento, o almeno al mantenimento, delle capacità funzionali, non al loro deterioramento.
• Benessere psicologico e sociale. Una perdita di peso importante può associarsi a cambiamenti nell’immagine corporea, nell’identità personale e nelle relazioni interpersonali.

Questi ultimi aspetti, in particolare, sono stati poco studiati nei trial farmacologici. L’autrice richiama le conoscenze derivate dalla chirurgia bariatrica, in cui sono stati documentati cambiamenti nelle relazioni personali e familiari dopo importanti perdite di peso. Non è però ancora noto se conseguenze simili si verifichino anche con i nuovi farmaci.

Il ruolo dello stigma del peso e delle aspettative dei pazienti

Un aspetto particolarmente interessante dell’articolo riguarda le motivazioni delle persone che partecipano agli studi clinici. Chi vive con l’obesità può avere alle spalle numerosi tentativi di dimagrimento e aver sperimentato discriminazioni e stigma legati al peso.

In questo contesto, la possibilità di ottenere una perdita di peso molto elevata può assumere un’importanza tale da indurre alcune persone ad accettare effetti indesiderati significativi, come nausea persistente, vomito, affaticamento o soppressione dell’appetito particolarmente intensa.

Lo stigma del peso può inoltre contribuire alla riluttanza a ridurre la dose del farmaco o a interromperne l’assunzione, anche quando il trattamento comporta conseguenze negative.

Il desiderio di perdere ancora più peso non dovrebbe prevalere sulla valutazione dei benefici e dei rischi per la salute della persona.

Un rischio da non sottovalutare: lo sviluppo di disturbi dell’alimentazione

Un aspetto importante, non trattato nell’articolo del New England Journal of Medicine, è il possibile sviluppo o aggravamento di disturbi dell’alimentazione in persone che assumono farmaci agonisti del recettore del GLP-1.

L’efficacia di questi farmaci nel ridurre l’appetito e favorire la perdita di peso può rappresentare un importante beneficio nel trattamento dell’obesità. Tuttavia, in alcune persone psicologicamente vulnerabili, la marcata riduzione dell’assunzione di cibo e il rapido dimagrimento potrebbero favorire o accentuare la psicopatologia tipica dei disturbi dell’alimentazione.

Un aspetto particolarmente importante è l’eccessiva valutazione del peso e della forma del corpo, considerata la psicopatologia nucleare e specifica dei disturbi dell’alimentazione. Questa si manifesta quando una persona giudica il proprio valore personale prevalentemente, o addirittura esclusivamente, in base al peso, alla forma del corpo e alla capacità di controllarli, anziché sulla base di una pluralità di aspetti della propria vita.

La perdita di peso ottenuta con il farmaco potrebbe, in alcune persone vulnerabili, rafforzare questa modalità di autovalutazione, aumentando progressivamente l’importanza attribuita al peso e alla forma del corpo. Questo processo potrebbe favorire lo sviluppo o il mantenimento di comportamenti disfunzionali, come la restrizione dietetica rigida, il controllo frequente del peso e della forma del corpo e la paura intensa di recuperare peso.

Nella nostra esperienza clinica abbiamo osservato alcuni pazienti che, durante il trattamento con farmaci GLP-1, hanno sviluppato o accentuato sintomi caratteristici dei disturbi dell’alimentazione, tra cui l’eccessiva valutazione del peso e della forma del corpo, associata a comportamenti estremi di controllo dell’alimentazione e del peso.

Queste osservazioni non consentono di stabilire un rapporto causale tra l’assunzione dei farmaci e lo sviluppo di un disturbo dell’alimentazione. Inoltre, le conoscenze scientifiche attuali non consentono di quantificare con precisione questo rischio né di identificare le persone più vulnerabili.

Un ulteriore elemento di complessità è rappresentato dal fatto che la riduzione dell’appetito indotta farmacologicamente può rendere meno evidente la presenza di una restrizione alimentare problematica. Il progressivo sviluppo di un disturbo dell’alimentazione potrebbe quindi non essere riconosciuto tempestivamente, soprattutto quando l’attenzione clinica è concentrata prevalentemente sulla quantità di peso perso.

Per questi motivi, la valutazione e il monitoraggio dell’eccessiva valutazione del peso e della forma del corpo e degli altri sintomi dei disturbi dell’alimentazione dovrebbero essere parte integrante del trattamento farmacologico dell’obesità, soprattutto nelle persone con una storia pregressa di disturbi dell’alimentazione o con significative preoccupazioni per il peso, la forma del corpo e il controllo dell’alimentazione.

Sono necessari studi prospettici che chiariscano se, in quali circostanze e in quali sottogruppi di pazienti questi farmaci possano contribuire allo sviluppo o al peggioramento di un disturbo dell’alimentazione.

Più perdita di peso non significa necessariamente più salute

La perdita di peso può produrre benefici clinici significativi nelle persone con obesità. Una riduzione di circa il 5% del peso iniziale può migliorare diversi fattori di rischio cardiometabolico, mentre perdite maggiori possono determinare ulteriori benefici, inclusa, in alcune persone, la remissione del diabete di tipo 2.

Tuttavia, l’entità dei benefici dipende dalle condizioni cliniche individuali. Per questo motivo, secondo Schmitz, è necessario valutare i benefici aggiuntivi di una perdita di peso più elevata insieme ai possibili rischi nutrizionali, funzionali e psicologici.

In altre parole, una persona che perde il 25% del proprio peso non ottiene necessariamente un risultato clinico migliore rispetto a una persona che ne perde il 15%. Per stabilirlo occorre considerare i miglioramenti delle condizioni mediche associate all’obesità, lo stato nutrizionale, la composizione corporea, il funzionamento fisico e la qualità della vita.

Come dovrebbero cambiare gli studi sui nuovi farmaci?

L’articolo propone tre principali cambiamenti nei protocolli degli studi clinici.

1. Valutare sistematicamente benefici e possibili danni

Gli studi dovrebbero prevedere una valutazione iniziale e periodica dell’adeguatezza dell’alimentazione, dello stato dei micronutrienti, della composizione corporea, della forza muscolare, del funzionamento fisico, della qualità della vita e del benessere psicologico. L’identificazione di problemi dovrebbe portare a una rivalutazione individualizzata del rapporto tra benefici e rischi.

2. Consentire una maggiore flessibilità nella somministrazione dei farmaci

I protocolli dovrebbero consentire ai ricercatori, insieme ai partecipanti, di rallentare l’aumento delle dosi, ridurle o interrompere il trattamento qualora emergano problemi di salute. Un esempio positivo è rappresentato dallo studio REDEFINE 1, condotto con cagrilintide e semaglutide, che prevedeva una maggiore flessibilità nell’aggiustamento delle dosi e la loro riduzione obbligatoria qualora l’IMC scendesse sotto 18,5.

3. Migliorare la selezione dei partecipanti e il consenso informato

Gli studi dovrebbero includere persone con caratteristiche più rappresentative, ad esempio con IMC > 50, attualmente escluse dai trial, che potrebbero assumere i farmaci nella pratica clinica. Inoltre, il consenso informato dovrebbe affrontare esplicitamente le possibili conseguenze psicologiche e sociali della perdita di peso, come i cambiamenti dell’immagine corporea, la paura di recuperare peso e le modifiche delle relazioni interpersonali.

È necessario cambiare anche il modo in cui viene misurata l’efficacia

Le proposte dell’autrice non riguardano soltanto i singoli studi clinici, ma anche le indicazioni delle autorità regolatorie.

Nella bozza di linee guida pubblicata nel 2025, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense continua a indicare la variazione percentuale media del peso corporeo come principale misura di efficacia dei farmaci per l’obesità.

Sebbene raccomandi anche una valutazione della composizione corporea, per esempio con la DEXA, in un campione rappresentativo dei partecipanti, la FDA non prevede criteri altrettanto specifici per gestire eventuali problemi nutrizionali, funzionali o psicologici.

Secondo Schmitz, è necessario superare questa impostazione, introducendo una valutazione più completa degli effetti del trattamento.

Quali implicazioni per la pratica clinica?

Sebbene l’articolo si concentri sulla protezione dei partecipanti agli studi clinici, le sue considerazioni sono rilevanti anche per la pratica clinica.

I nuovi farmaci rappresentano un importante progresso nel trattamento dell’obesità e possono determinare miglioramenti significativi della salute. Tuttavia, la loro crescente efficacia nel ridurre il peso rende ancora più importante adottare un approccio terapeutico individualizzato.

Il successo del trattamento non dovrebbe essere definito esclusivamente in base alla quantità di peso persa, ma in base ai benefici complessivi ottenuti dalla persona, considerando anche la sostenibilità del trattamento e il mantenimento della salute fisica e psicologica.

In quest’ottica, il peso corporeo rimane un indicatore utile, ma non può essere considerato l’unico criterio per stabilire l’efficacia di una terapia. È necessario valutare anche lo stato nutrizionale, la composizione corporea, il funzionamento fisico, il benessere psicologico e l’eventuale comparsa di sintomi dei disturbi dell’alimentazione.

L’obiettivo del trattamento dell’obesità non dovrebbe essere ottenere la massima perdita di peso possibile, bensì migliorare la salute e la qualità della vita della persona. Questo significa anche riconoscere tempestivamente quando la perdita di peso, anziché accompagnarsi a un miglioramento complessivo, si associa a conseguenze nutrizionali, fisiche o psicologiche indesiderate.

Riferimento bibliografico

Schmitz SH. Beyond Percentage of Weight Lost — Protecting Participants in Obesity Trials. New England Journal of Medicine. Pubblicato online il 3 ottobre 2026. https://doi.org/10.1056/NEJMp2609407