Terapia farmacologica di mantenimento dell’obesità: punti di forza e limiti

Riccardo Dalle Grave

I due studi recentemente pubblicati — SURMOUNT-MAINTAIN su tirzepatide pubblicato su The Lancet e ATTAIN-MAINTAIN su orforglipron pubblicato su Nature Medicine — affrontano una delle questioni più cruciali della medicina dell’obesità contemporanea: come mantenere nel lungo periodo il calo ponderale ottenuto con le nuove terapie incretiniche.

Entrambi gli studi convergono su un messaggio molto chiaro: l’obesità deve essere considerata una malattia cronica e recidivante, che richiede una terapia continuativa per preservare i benefici metabolici e clinici raggiunti.

Nel trial SURMOUNT-MAINTAIN, i partecipanti avevano inizialmente ottenuto una significativa riduzione del peso corporeo con tirzepatide ad alte dosi (circa il 21,9%). Successivamente, sono stati randomizzati a tre strategie: continuare la dose massima tollerata (10-15 mg a settimana), ridurre il dosaggio a 5 mg a settimana oppure sospendere il farmaco e passare a placebo.

I risultati mostrano che il mantenimento della terapia è nettamente superiore alla sospensione. I soggetti che hanno continuato la terapia con tirzepatide hanno mantenuto una riduzione ponderale di circa il 22% rispetto al basale, mentre quelli passati al placebo hanno recuperato gran parte del peso perso, mantenendo solo una riduzione ponderale del 9,9%. Anche la riduzione del dosaggio a 5 mg si è dimostrata efficace, pur con risultati intermedi, mantenendo un calo di peso pari al 16,6%.

Lo studio evidenzia quindi che la pressione biologica verso il recupero del peso persiste anche dopo importanti dimagrimenti e che la continuità terapeutica è fondamentale per contrastarla. Inoltre, il mantenimento del trattamento ha consentito di preservare i miglioramenti cardiometabolici, inclusi la glicemia, la pressione arteriosa e il profilo lipidico.

Lo studio ATTAIN-MAINTAIN affronta invece un tema diverso ma clinicamente molto rilevante: la possibilità di passare da una terapia incretinica iniettiva a una terapia orale di mantenimento. I partecipanti provenivano da precedenti trattamenti con tirzepatide o semaglutide e sono stati randomizzati a orforglipron orale (il primo agonista orale non peptidico del GLP-1, da assumere una volta al giorno)  oppure placebo.

Anche in questo caso i risultati sono stati positivi. I pazienti trattati con orforglipron hanno mantenuto una quota di calo ponderale molto più elevata rispetto al placebo. Nei soggetti provenienti da tirzepatide è stato mantenuto circa il 75% della perdita di peso ottenuta, mentre nei soggetti precedentemente trattati con semaglutide il mantenimento ha raggiunto quasi l’80%.

Un elemento particolarmente innovativo di questo studio è l’idea di una “transizione terapeutica” dall’iniezione alla terapia orale. Questo approccio potrebbe migliorare l’aderenza a lungo termine, ridurre le difficoltà pratiche legate alle iniezioni e ampliare l’accessibilità globale delle cure anti-obesità.

Commento

Dal punto di vista scientifico, entrambi gli studi presentano importanti punti di forza: disegno randomizzato, controllo con placebo, follow-up relativamente lungo e tassi di completamento elevati. Inoltre, contribuiscono a ridefinire il trattamento dell’obesità non solo come fase di induzione del dimagrimento, ma anche come un percorso cronico articolato in perdita di peso, stabilizzazione e mantenimento.

Tuttavia, emergono anche alcune limitazioni rilevanti.

Innanzitutto, entrambi gli studi sono sponsorizzati da Eli Lilly, circostanza che richiede sempre una certa cautela interpretativa.

Inoltre, le condizioni sperimentali erano molto controllate: counseling nutrizionale intensivo, follow-up ravvicinato e protocolli di “rescue therapy” in caso di recupero ponderale. Nella pratica clinica reale, l’aderenza e la persistenza terapeutica potrebbero risultare inferiori.

Un’altra criticità riguarda la durata del follow-up, ancora relativamente limitata. Sebbene uno o due anni siano tempi lunghi rispetto agli standard storici degli studi sull’obesità, restano insufficienti per comprendere che cosa accada dopo 5 o 10 anni di terapia continuativa.

Infine, resta aperta la questione economica. Questi studi suggeriscono implicitamente che il trattamento dell’obesità potrebbe richiedere una terapia farmacologica a lungo termine, con implicazioni enormi in termini di costi, sostenibilità sanitaria ed equità nell’accesso.

Nel complesso, i due trial segnano un passaggio storico nella medicina dell’obesità. Il messaggio centrale è che il mantenimento del peso perso non è una fase secondaria del trattamento, ma ormai ne costituisce il vero obiettivo strategico a lungo termine.

Bibliografia

Aronne, L. J., Horn, D. B., le Roux, C. W., Chao, A. M., Ho, W., Halpern, B., Griffin, R., Xie, C., Valderas, E. G., Lee, C. J., Ribeiro, A., Hyman, D. M., Glass, L., & Xavier, N. (2026). Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04386-7

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