I nuovi farmaci per il trattamento dell’obesità vanno “sempre” associati con un intervento di modificazione dello stile di vita

Dr. Riccardo Dalle Grave

I risultati ottenuti dai nuovi farmaci a base di incretine sembrano avere la potenzialità di cambiare radicalmente la concezione e il trattamento dell’obesità e, forse, rendere meno importante il tradizionale approccio basato sulla modificazione dello stile di vita.

La semaglutide è un agonista del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1), originariamente approvato a una dose inferiore per il controllo del diabete di tipo 2. Nello STEP-5 trial, il farmaco ha determinato un calo di peso  del 15% dopo 2 anni, rispetto al 2–3% ottenuto con il placebo, nelle persone con obesità o sovrappeso senza diabete.1  La semaglutide diminuisce l’introito energetico principalmente modificando i segnali di fame e sazietà in specifiche regioni neurali2. La tirzepatide, invece, è un doppio agonista per i recettori del glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) e del GLP-1.3 Nel SURMONT-1 trial, il braccio che ha utilizzato 15 mg del farmaco ha determinato un calo medio di peso del 20,9% dopo 72 settimane.4

Nonostante i brillanti risultati ottenuti dai nuovi farmaci per il trattamento dell’obesità, ci sono almeno quattro motivi per raccomandare che il loro uso sia “sempre” associato a un intervento di modificazione dello stile di vita.

  1. Tutti gli studi STEP e SURMONT hanno associato semaglutide e tirzepatide, rispettivamente, a un intervento di modificazione dello stile di vita. L’approccio ha in genere incluso regolari visite di consulenza sulla modificazione dello stile di vita fornite da un dietista o da un operatore sanitario qualificato per aiutare i partecipanti ad aderire a una dieta salutare ed equilibrata moderatamente ipocalorica (es. deficit di 500 calorie al giorno) e a uno stile di vita attivo  (es. esempio, almeno 150 minuti a settimana).4,5 L’intervento è stato spesso potenziato dall’uso di procedure comportamentali, come la registrazione giornaliera del cibo assunto e dell’attività fisica svolta in una scheda di monitoraggio o in un’applicazione per smartphone.5
  2. L’adozione di un modello alimentare salutare ed il mantenimento di una buona fitness fisica si associano a una riduzione della mortalità totale e per le malattie cardiovascolari, anche senza una significativa perdita di peso.6,7
  3. L’attività fisica regolare aiuta a ridurre la perdita di massa magra durante la perdita di peso.6,8
  4. La consulenza regolare con uno specialista della modificazione dello stile di vita e dell’obesità può aiutare i pazienti a mantenere la loro motivazione e a sviluppare competenze specifiche per affrontare gli inevitabili ostacoli che incontrano durante il lungo processo di gestione dell’obesità.9

Una domanda senza risposta, tuttavia, è se la terapia comportamentale intensiva o la terapia cognitivo-comportamentale per l’obesità (CBT-OB)9 siano ancora necessarie per aiutare i pazienti a raggiungere la perdita di peso a lungo termine ottenuta da semaglutide e tirzepatide.

Lo STOP-3 trial10  ha associato semaglutide, 2,4 mg, con la terapia comportamentale intensiva (30 visite in 74 settimane). L’intervento ha incluso 8 settimane di dieta ipocalorica iniziale di 1000-1200 kcal/giorno con pasti sostitutivi, seguite da una dieta ipocalorica (1200-1800 kcal/giorno) con cibo convenzionale per le restanti 68 settimane. Tuttavia, nonostante il trattamento comportamentale intensivo, lo studio non ha ottenuto risultati di perdita di peso maggiori rispetto a quelli riportati dallo STEP-1 trial, in cui la Semaglutide, 2,4 mg è stata combinata a un programma di modificazione dello stile di vita meno intensivo (18 visite di consulenza comportamentale ogni 4 settimane in 68 settimane) e nessuna dieta iniziale ipocalorica con pasti sostitutivi.5

Al contrario, nello studio SURMONT-3, la terapia comportamentale intensiva (12 settimane) seguita da 72 settimane di tirzepatide ha prodotto una perdita di peso additiva che si è avvicinata ai risultati combinati di ciascun intervento utilizzato da solo (6,9% nelle 12 settimane di terapia comportamentale intensiva  e 18,4% nelle 72 settimane con tirzepatide, con un calo totale del 25,3% a 84 settimane).11 Questo tasso di riduzione del peso è superiore al 20,9% riportato dallo studio SURMONT-1 alla settimana 72. Tuttavia, l’ipotesi che la terapia sequenziale abbia un effetto additivo è messa in discussione dai risultati non ancora pubblicati del SURMONT-4 trial. Questo studio, infatti, ha riportato una perdita di peso media del 26% in coloro che hanno continuato tirzepatide per 52 settimane dopo un periodo di lead-in in aperto di 36 settimane con tirzepatide (88 settimane in totale).12

I dati di questi studi hanno importanti implicazioni cliniche per la gestione dell’obesità, ma pongono anche alcune domande che dovranno essere affrontare dalle ricerche future.

In primo luogo, con l’uso dei nuovi farmaci per il trattamento dell’obesità, la prescrizione di diete caratterizzate da restrizione calorica estrema o marcata riduzione di classi di nutrienti o con pasti sostitutivi non sembra più essere necessaria per migliorare l’aderenza alla restrizione calorica e ottenere una significativa perdita di peso.

In secondo luogo, gli interventi di modificazione dello stile di vita meno intensivi, più facilmente disseminabili nel trattamento dell’obesità nel mondo reale, sembrano ottenere risultati simili alla terapia comportamentale intensiva quando entrambi i trattamenti sono associati a semaglutide o terzipatide. Tuttavia, ulteriori studi dovranno confermare questi risultati e, in particolare, se la terapia sequenziale (terapia comportamentale intensiva seguita dal farmaco) può avere un effetto additivo sulla perdita di peso.

In terzo luogo, sarò necessario valutare quale sia l’intensità e la durata ottimale degli interventi di modificane dello stile di vita da associare ai nuovi farmaci per il trattamento dell’obesità.

Infine, sarà importante determinare se specifiche strategie e procedure cognitivo comportamentali associate ai farmaci per il trattamento dell’obesità possono aiutare i pazienti ad adottare uno stile di vita più sano e a raggiungere un migliore benessere psicologico. Allo stesso modo andrà anche valutato se gli interventi cognitivo comportamentali possono ridurre l’alto tasso di interruzione dell’uso di questi farmaci riportato nel mondo reale13 e/o limitare il rapido recupero di peso quando questi farmaci sono sospesi, come osservato nell’estensione dello STEP-1 trial14 e nel SURMOUNT-4 trial.12

Referenze

  1. Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. Oct 10 2022;doi:10.1038/s41591-022-02026-4
  2. Friedrichsen M, Breitschaft A, Tadayon S, Wizert A, Skovgaard D. The effect of semaglutide 2.4 mg once weekly on energy intake, appetite, control of eating, and gastric emptying in adults with obesity. Diabetes Obes Metab. Mar 2021;23(3):754-762. doi:10.1111/dom.14280
  3. Heise T, DeVries JH, Urva S, et al. Tirzepatide Reduces Appetite, Energy Intake, and Fat Mass in People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. May 1 2023;46(5):998-1004. doi:10.2337/dc22-1710
  4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;doi:10.1056/NEJMoa2206038
  5. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. Mar 18 2021;384(11):989. doi:10.1056/NEJMoa2032183
  6. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. Jun 21 2018;378(25):e34. doi:10.1056/NEJMoa1800389
  7. Barry VW, Baruth M, Beets MW, Durstine JL, Liu J, Blair SN. Fitness vs. fatness on all-cause mortality: a meta-analysis. Progress in cardiovascular diseases. Jan-Feb 2014;56(4):382-90. doi:10.1016/j.pcad.2013.09.002
  8. Cava E, Yeat NC, Mittendorfer B. Preserving Healthy Muscle during Weight Loss. Adv Nutr. May 2017;8(3):511-519. doi:10.3945/an.116.014506
  9. Dalle Grave R, Sartirana M, Calugi S. Personalized cognitive-behavioural therapy for obesity (CBT-OB): Theory, strategies and procedures. Biopsychosoc Med. 2020/03/09 2020;14(1):5. doi:10.1186/s13030-020-00177-9
  10. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. Apr 13 2021;325(14):1403-1413. doi:10.1001/jama.2021.1831
  11. Wadden TA, Chao AM, Machineni S, et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med. Oct 15 2023;doi:10.1038/s41591-023-02597-w
  12. Eli Lilly and Company. Tirzepatide demonstrated significant and superior weight loss compared to placebo in two pivotal studies. Eli Lilly and Company. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/tirzepatide-demonstrated-significant-and-superior-weight-loss
  13. Weiss T, Carr RD, Pal S, et al. Real-World Adherence and Discontinuation of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Patients in the United States. Patient Prefer Adherence. 2020;14:2337-2345. doi:10.2147/ppa.S277676
  14. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. Aug 2022;24(8):1553-1564. doi:10.1111/dom.14725