GLP-1 e obesità: la rivoluzione dei nuovi farmaci tra grandi promesse e interrogativi sulla sicurezza

Riccardo Dalle Grave

Negli ultimi anni, il trattamento dell’obesità ha attraversato una trasformazione senza precedenti. Per lungo tempo interpretata principalmente come una questione di forza di volontà o di scelte di vita, oggi l’obesità è sempre più riconosciuta come una malattia cronica complessa, il cui sviluppo è influenzato da una molteplicità di fattori genetici, ormonali, metabolici, ambientali e psicologici. In questo nuovo paradigma, l’introduzione dei farmaci agonisti del recettore del GLP-1 ha rappresentato una svolta di portata storica.

Molecole come semaglutide e tirzepatide, inizialmente sviluppate per il trattamento del diabete di tipo 2, hanno dimostrato un’efficacia sorprendente nella riduzione del peso corporeo, avvicinandosi — e in alcuni casi eguagliando — i risultati ottenuti con la chirurgia bariatrica. Non sorprende, dunque, che il loro utilizzo sia cresciuto in modo esponenziale: tra il 2019 e il 2023, le prescrizioni di farmaci GLP-1 in persone senza diabete sono aumentate di circa il 700%.

A una diffusione così rapida si accompagnano però inevitabilmente nuove domande, in particolare sul piano della sicurezza, dell’appropriatezza prescrittiva e delle conseguenze a lungo termine. L’entusiasmo suscitato da questi trattamenti, avvertono molti esperti, non dovrebbe mai sostituire la necessaria prudenza clinica.

In un articolo recentemente pubblicato su PLoS Medicine, da Chao e colleghi, analizzando i dati clinici disponibili, hanno evidenziato non solo le straordinarie potenzialità di questi farmaci, ma anche le criticità emergenti legate alla sicurezza, all’uso off-label e alla loro rapida diffusione nella pratica clinica reale. Vediamo quali sono gli aspetti più rilevanti messi in luce dagli autori.

Cosa sono gli agonisti del GLP-1 e perché funzionano così bene

Il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) è un ormone prodotto dall’intestino in risposta all’assunzione di cibo. Ha diversi effetti chiave:

• stimola la secrezione di insulina
• riduce il rilascio di glucagone
• rallenta lo svuotamento gastrico
• agisce sui centri cerebrali della fame e della sazietà

Gli agonisti del recettore GLP-1 imitano e potenziano questi meccanismi. Il risultato è una riduzione dell’appetito, una maggiore sensazione di sazietà e, di conseguenza, un calo ponderale significativo e sostenuto nel tempo, almeno durante l’assunzione del farmaco.

Negli studi clinici di fase 3, questi farmaci hanno mostrato una perdita di peso media superiore al 15–20% del peso corporeo iniziale. Numeri che, fino a pochi anni fa, sembravano irraggiungibili senza interventi chirurgici.

Dai trial clinici alla vita reale: il problema dei dati incompleti

Nonostante l’ampia mole di studi clinici disponibili, è importante ricordare che i trial non riflettono sempre la realtà quotidiana. I partecipanti agli studi sono selezionati con criteri rigorosi: spesso vengono esclusi pazienti con disturbi psichiatrici, disturbi dell’alimentazione, gravi patologie gastrointestinali, pancreatiti pregresse o interventi bariatrici.

Nella pratica clinica reale, invece, i farmaci GLP-1 vengono prescritti a una popolazione molto più eterogenea. Questo significa che alcuni rischi, rari o tardivi , potrebbero emergere solo con l’uso diffuso e prolungato nel tempo.

I dati attuali indicano che gli effetti collaterali più comuni sono di tipo gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, stipsi, gonfiore e dolore addominale. Nella maggior parte dei casi sono lievi o moderati e tendono a comparire soprattutto durante l’aumento graduale del dosaggio in circa la metà dei casi.

Esistono però anche eventi avversi più gravi, seppur rari, come calcoli biliari, pancreatite e insufficienza renale acuta. Per questo le autorità regolatorie continuano a monitorare attentamente questi farmaci anche dopo la loro immissione in commercio.

Interazioni farmacologiche e necessità di supervisione clinica

Un altro aspetto spesso sottovalutato riguarda le interazioni con altri farmaci. Il rallentamento dello svuotamento gastrico può ridurre l’assorbimento di medicinali assunti per via orale, come i contraccettivi. Inoltre, l’uso concomitante con insulina o sulfaniluree può aumentare il rischio di ipoglicemia.

Questi elementi rendono evidente una verità fondamentale: i farmaci GLP-1 non sono trattamenti “leggeri” o cosmetici, ma terapie potenti che richiedono valutazione clinica, monitoraggio regolare e decisioni condivise tra medico e paziente.

Perdita di peso, ma anche di muscoli e micronutrienti?

Uno dei temi emergenti nel dibattito scientifico riguarda la composizione della perdita di peso. Dimagrire rapidamente non significa perdere solo grasso: possono ridursi anche la massa muscolare e la densità ossea, soprattutto negli anziani.

La perdita di massa magra può avere ripercussioni rilevanti sulla forza, sulla mobilità, sul metabolismo e sul rischio di cadute. Allo stesso modo, un apporto calorico ridotto può comportare carenze di micronutrienti, rendendo necessari controlli periodici e, in alcuni casi, integrazioni mirate.

Questo rafforza l’idea che i farmaci GLP-1 debbano essere inseriti in un percorso di cura globale, che includa un’alimentazione adeguata, attività fisica (in particolare esercizi di forza) e follow-up nutrizionale.

Quando la domanda supera l’offerta: carenze, galenici e zone grigie

La popolarità di questi farmaci ha messo sotto pressione i sistemi sanitari e le catene di approvvigionamento. Le carenze registrate negli ultimi anni hanno spinto molti pazienti a cercare alternative non sempre sicure, come i preparati galenici.

La produzione “su misura” in farmacia può essere appropriata in contesti ben regolamentati, ma comporta anche rischi: variabilità nel dosaggio, problemi di stabilità, qualità non uniforme e mancanza di prove di equivalenza rispetto ai prodotti originali.

A tutto questo si aggiunge il fenomeno dei prodotti non regolamentati, come presunti “cerotti GLP-1” o protocolli di “microdosing”, privi di fondamento scientifico. Si tratta di strategie di marketing che sfruttano il desiderio di dimagrire rapidamente, ma che possono comportare rischi seri o risultare inefficaci terapeuticamente.

Telemedicina e direct-to-consumer: accesso o frammentazione delle cure?

Un altro fenomeno in rapida crescita è quello delle piattaforme direct-to-consumer, che offrono prescrizioni rapide tramite questionari online e consulti virtuali. Da un lato, queste soluzioni riducono barriere come le liste d’attesa, i costi e le difficoltà di accesso. Dall’altro, sollevano dubbi significativi sulla qualità della valutazione clinica.

Il rischio è una frammentazione dell’assistenza, in cui il paziente riceve il farmaco ma non un inquadramento completo delle sue condizioni di salute, né un monitoraggio adeguato degli effetti collaterali o delle comorbidità. Inoltre, quando il medico di base non è informato della terapia, aumentano i rischi di interazioni farmacologiche e di diagnosi mancate.

Innovazione sì, ma con responsabilità

I farmaci agonisti del GLP-1 rappresentano senza dubbio una delle più grandi innovazioni nella storia recente del trattamento dell’obesità. Per molte persone hanno significato un miglioramento reale della salute, della qualità di vita e dell’autostima.

Tuttavia, come ogni potente strumento terapeutico, richiedono equilibrio. La sfida per il futuro sarà costruire sistemi di cura in grado di coniugare accessibilità, sicurezza ed efficacia, evitando sia l’entusiasmo acritico sia il rifiuto ideologico.

Servono studi a lungo termine, registri clinici, sorveglianza post-marketing e linee guida aggiornate. Ma soprattutto serve una visione dell’obesità come una malattia complessa, che non può essere risolta da una singola iniezione, per quanto efficace.

Conclusione

La “rivoluzione GLP-1” ha cambiato per sempre il modo in cui pensiamo al trattamento dell’obesità. È una rivoluzione potente, promettente, ma ancora in evoluzione. Il compito di medici, pazienti, istituzioni e industria sarà quello di governarla con responsabilità, affinché il beneficio non venga offuscato da usi impropri, disinformazione o mancanza di controlli.

Solo così questi farmaci potranno esprimere davvero tutto il loro potenziale, diventando non una moda passeggera, ma una colonna portante di una medicina dell’obesità più efficace, umana e sostenibile.

Fonte

Chao AM, Gilden A, Wadden TA. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for obesity: Growing popularity met with growing questions over safety. PLoS medicine. 2026;23(1):e1004871. doi: 10.1371/journal.pmed.1004871.