Farmaci incretinici di nuova generazione: opportunità, limiti e implicazioni cliniche per l’obesità

Riccardo Dalle Grave

Introduzione

Negli ultimi quindici anni i farmaci incretinici, in particolare gli agonisti del recettore del GLP‑1 e le più recenti molecole duali e triple, hanno profondamente modificato il trattamento del diabete di tipo 2 e, più recentemente, dell’obesità. Da terapie nate con un obiettivo metabolico relativamente circoscritto, questi farmaci si sono progressivamente affermati come strumenti con effetti sistemici: sul peso corporeo, sul rischio cardiovascolare, sulla funzione renale e su numerose condizioni associate all’eccesso ponderale.

Per un’associazione come AIDAP, che si occupa di disturbi dell’alimentazione e del peso, è fondamentale analizzare questi sviluppi con uno sguardo ampio e critico. L’efficacia farmacologica non può essere disgiunta dalle implicazioni psicologiche, comportamentali e relazionali che il trattamento dell’obesità comporta.

Questa sintesi intende offrire una panoramica aggiornata sui farmaci incretinici di nuova generazione, integrando i principali risultati della letteratura recente con alcune riflessioni cliniche rilevanti per il trattamento dell’obesità e dei disturbi dell’alimentazione.

Il sistema delle incretine e la nascita dei farmaci GLP‑1

Le incretine sono ormoni intestinali rilasciati in risposta all’assunzione di cibo. Tra queste, il GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1) svolge un ruolo centrale nella regolazione della glicemia e dell’appetito. Stimola la secrezione insulinica in modo glucosio‑dipendente, rallenta lo svuotamento gastrico e agisce sui centri ipotalamici riducendo la sensazione di fame.

Gli agonisti del recettore GLP‑1 sono stati inizialmente sviluppati per il trattamento del diabete di tipo 2. Fin dalle prime sperimentazioni cliniche è emerso che, oltre a migliorare il controllo glicemico, questi farmaci inducono una perdita di peso clinicamente significativa, con un basso rischio di ipoglicemia. Questo duplice effetto ha aperto la strada a un utilizzo sempre più ampio anche nell’obesità.

Nel tempo, l’innovazione farmacologica ha portato allo sviluppo di molecole a lunga durata d’azione, somministrabili una volta a settimana, e a dosaggi più elevati specificamente studiati per la riduzione ponderale.

Dall’agonismo singolo ai farmaci duali e tripli

Un passaggio cruciale nella storia recente delle incretine è rappresentato dalla nascita dei farmaci duali e tripli. Queste molecole sono progettate per attivare contemporaneamente più recettori ormonali coinvolti nel metabolismo energetico.

Il primo esempio clinicamente rilevante è il tirzepatide, agonista duale dei recettori GIP e GLP‑1. Il GIP, un’altra incretina intestinale, era stato a lungo considerato poco utile nel diabete di tipo 2. Studi più recenti hanno invece dimostrato che, in combinazione con il GLP‑1, il suo agonismo può potenziare la riduzione dell’appetito e favorire una perdita di peso superiore rispetto agli agonisti GLP‑1 tradizionali.

Sono inoltre in fase avanzata di sviluppo gli agonisti tripli che combinano GLP‑1, GIP e glucagone. L’idea di fondo è che l’attivazione controllata del recettore del glucagone possa aumentare il dispendio energetico, mentre l’effetto iperglicemizzante viene compensato dall’azione incretinica. I risultati preliminari mostrano riduzioni di peso molto marcate, ma anche una maggiore incidenza di effetti collaterali gastrointestinali.

Efficacia clinica nella riduzione del peso

Nei trial clinici condotti su persone con obesità, gli agonisti GLP‑1 ad alte dosi e il tirzepatide hanno dimostrato riduzioni di peso medie comprese tra il 10% e oltre il 20% del peso iniziale. Questi valori superano nettamente quelli ottenibili con la maggior parte dei trattamenti farmacologici precedenti e si avvicinano, in alcuni casi, agli effetti della chirurgia bariatrica.

È importante sottolineare che la risposta al trattamento è altamente variabile. Alcune persone ottengono riduzioni molto significative, mentre altre rispondono poco o nulla. Inoltre, la sospensione del farmaco è quasi sempre seguita da un recupero ponderale, spesso rapido, a conferma che si tratta di terapie croniche e non risolutive.

Dal punto di vista clinico, questi dati impongono una riflessione sulla sostenibilità a lungo termine del trattamento e sulla necessità di integrarlo in un percorso di cura più ampio.

Benefici sulle complicanze dell’obesità

Oltre alla perdita di peso, i farmaci incretinici hanno dimostrato benefici rilevanti in numerose condizioni associate all’obesità.

Diabete e prevenzione del diabete

In soggetti con prediabete, il trattamento con agonisti GLP‑1 o tirzepatide riduce significativamente la progressione al diabete di tipo 2. In molti casi si osserva un ritorno a valori glicemici nella norma, almeno durante la fase di trattamento.

Rischio cardiovascolare

Diversi studi di esito cardiovascolare hanno mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, mortalità cardiovascolare) in persone con diabete e, più recentemente, anche in soggetti con obesità senza diabete ma con malattia cardiovascolare preesistente. Questo dato rafforza l’idea che gli effetti dei farmaci incretinici vadano oltre il semplice controllo del peso o della glicemia.

Rene, fegato e cuore

È stato documentato una riduzione dell’albuminuria e un rallentamento del declino della funzione renale. Analogamente, studi recenti indicano un miglioramento della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e una possibile regressione della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).

Nel campo dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, fortemente associato all’obesità, questi farmaci migliorano la qualità della vita e la capacità funzionale e riducono il rischio di ospedalizzazioni.

Sicurezza ed effetti collaterali

Gli effetti indesiderati più comuni sono di tipo gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, senso di pienezza precoce. Questi sintomi sono generalmente dose‑dipendenti e più frequenti nelle fasi iniziali del trattamento.

Negli ultimi anni sono emerse alcune preoccupazioni specifiche, tra cui possibili disturbi oculari rari e la riduzione della massa magra associata alla perdita di peso. Quest’ultimo aspetto è particolarmente rilevante nei soggetti anziani e in coloro che presentano già una ridotta massa muscolare.

Dal punto di vista clinico, diventa essenziale monitorare non solo il peso, ma anche la composizione corporea e la funzionalità fisica, promuovendo l’attività fisica e un adeguato apporto proteico.

Implicazioni psicologiche e rischio di uso inappropriato

Nel contesto dei disturbi dell’alimentazione, l’introduzione di farmaci altamente efficaci nella riduzione dell’appetito  solleva interrogativi complessi. La soppressione farmacologica della fame può interferire con il lavoro terapeutico sul riconoscimento dei segnali corporei, sul rapporto con il cibo e sulla regolazione cognitiva ed emotiva.

Esiste inoltre il rischio di un uso improprio o non supervisionato, soprattutto in persone con una storia di restrizione alimentare, binge eating o altri comportamenti alimentari disfunzionali. In questi casi, il farmaco, come ho recentemente osservato in alcuni pazienti, potrebbe rinforzare dinamiche di controllo del peso rigido e favorire lo sviluppo di un disturbo dell’alimentazione di gravità clinica, anziché favorire un rapporto più equilibrato con il corpo.

Per AIDAP, questo punto è cruciale: i farmaci incretinici non possono essere considerati una soluzione neutra o puramente tecnica. Il loro utilizzo dovrebbe avvenire all’interno di una valutazione multidisciplinare, che includa competenze mediche, nutrizionali e psicologiche.

Farmaci orali e prospettive future

Un filone di ricerca particolarmente promettente riguarda lo sviluppo di agonisti GLP‑1 orali, sotto forma di piccole molecole. Questi farmaci potrebbero aumentare l’accessibilità e l’accettabilità della terapia, riducendo la barriera rappresentata dalle iniezioni.

Parallelamente, la ricerca sui farmaci multi‑agonisti mira a ottenere una maggiore efficacia, ma pone nuove sfide in termini di tollerabilità e sicurezza. È probabile che, nei prossimi anni, l’offerta terapeutica diventi sempre più ampia e differenziata.

Tabella riassuntiva. Principali farmaci incretinici e implicazioni cliniche nel trattamento dell’obesità

Classe di farmaci	Principi attivi (esempi)	Riduzione media del peso	Benefici principali documentati	Criticità e aspetti di attenzione
Agonisti del recettore GLP-1	Liraglutide, Semaglutide	10–15% del peso iniziale	Miglioramento del controllo glicemico; riduzione del rischio cardiovascolare; benefici renali; miglioramento di steatosi epatica; scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata	Effetti gastrointestinali; recupero ponderale alla sospensione; possibile riduzione della massa magra; (recupero di peso dopo la sospensione
Agonisti duali GIP–GLP-1	Tirzepatide	15–22% del peso iniziale	Maggiore perdita di peso rispetto ai GLP-1; benefici metabolici e cardiovascolari; riduzione progressione a diabete	Maggiore incidenza di nausea e vomito; necessità di uso cronico (recupero di peso dopo la sospensione); attenzione nei pazienti vulnerabili
Agonisti GLP-1 orali (in sviluppo)	Orforglipron	8–12% del peso iniziale	Somministrazione orale; maggiore accessibilità; efficacia metabolica significativa	Tollerabilità gastrointestinale; dati di sicurezza a lungo termine ancora limitati
Agonisti duali/tripli sperimentali	Retatrutide, Survodutide	Fino a oltre 20%	Elevata efficacia su peso e metabolismo; potenziale aumento del dispendio energetico	Alta frequenza di eventi avversi; profilo di sicurezza da definire; uso non ancora routinario

Conclusioni

I farmaci incretinici di nuova generazione rappresentano una delle innovazioni più rilevanti nella storia recente del trattamento dell’obesità. I loro benefici metabolici e cardiovascolari sono solidamente documentati e aprono nuove possibilità terapeutiche per molte persone.

Tuttavia, dal punto di vista di una cultura della cura attenta ai disturbi dell’alimentazione, è fondamentale evitare una visione riduzionistica. La perdita di peso indotta farmacologicamente non coincide automaticamente con un miglioramento del benessere psicologico o della qualità della relazione con il cibo.

Per questo motivo, l’integrazione di questi farmaci in percorsi di cura complessi, personalizzati e multidisciplinari appare la strada più responsabile. L’obiettivo non dovrebbe essere solo la riduzione del peso, ma la promozione di una salute globale, fisica e mentale, nel rispetto della persona e della sua storia.

Riferimenti

Nauck MA, Tuttle KR, Tschop MH, Bluher M. Glucagon-like receptor agonists and next-generation incretin-based medications: metabolic, cardiovascular, and renal benefits. Lancet. 2026. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02105-1

Dalle Grave R. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and obesity associated with eating disorders. Ijedo. 2024;6:15–24. doi: 10.32044/ijedo.2024.02.